疾病控制率100%！PD-1/L1耐药？免疫“双抗”AK104方案仍有显著效果

ESMO 2021

2021年9月16日至21日，欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）将以线上会议的形式召开。这场会议代表着欧洲肿瘤学术的最高水平，来自世界各地的肿瘤学相关专业人士将参与其中，共同探讨最新最重磅的肿瘤研究与进展。

近两年，以联合用药方案进一步提升免疫检查点抑制剂疗效的方案受到了重视，“免疫+”的治疗时代正式到来。免疫+化疗、免疫+靶向（尤其是其中的抗血管生成抑制剂）、免疫+放疗，以及近期被视为最有希望的发展方向的免疫+免疫“双免疫”联合方案，都有了长足的发展。

能够同时抑制两个免疫检查点的双特异性抗体，也被叫做免疫“双抗”。由这类药物构成的治疗方案，疗效不逊于现有的免疫+化疗或“双免疫”方案，且在安全性方面优势非常明显，患者承受的严重副作用更少。

这一次，我们将为大家介绍一款登陆本届ESMO，公开了最新研究数据的国研PD-1/CTLA-4免疫“双抗”，Cadonilimab（AK104）。

*我们进一步更新了正式会议当中报道的最新数据。与前期提交的摘要当中的数据相比，正式报告中AK104的疗效更加出众，且覆盖的适应症更广。除了未经治疗的患者以外，曾在前线接受过PD-1/L1抑制剂治疗的患者，也能够从AK104方案当中显著获益！

AK104

免疫“双抗”中的佼佼者

AK104是一款免疫检查点抑制剂，能够同时抑制PD-1与CTLA-4这两类免疫检查点。目前，这款药物已经在宫颈癌的适应症上获得了FDA授予的优先审查资格（2021年6月18日）。

包括本届ESMO在内，AK104已经在近期多项世界级大会上亮相，分别在宫颈癌、肝癌、非小细胞肺癌等多类癌症的治疗中，展现出了出色的、甚至是超越既往双免疫联合方案的卓越疗效。

非小细胞肺癌

01

缓解率：70.6%

根据本届ESMO官方网站摘要中公开的数据，AK104+安罗替尼治疗各类型非小细胞肺癌的缓解率是62.5%，非鳞癌患者是80%；整体的疾病控制率为100%。

这份数据在正式会议中得到了更新。报告显示，在17例初治的、PD-L1表达阳性的患者当中，12例患者达到了临床部分缓解，整体的缓解率高达70.6%！疾病控制率更高，为94.1%。

此外，还有6例曾经接受过PD-1/L1抑制剂治疗的患者接受了治疗，其中1例患者达到了部分缓解，缓解率16.7%；但所有6例患者的病灶都有不同程度的缩小，疾病控制率达到了100%！

每一个数据都在为我们带来新的惊喜。

目前，上述23例患者均在继续接受治疗。其中初治患者接受治疗时间最长的，已经超过了32周，经治患者接受治疗时间最长的，已经超过了5个月。

02

不良事件：23.8%

在安全性方面，初步摘要当中仅有6%的患者发生了3级的治疗相关不良事件，没有发生4级或5级的严重不良事件。

而根据正式报告中更新的数据，不论是初治患者还是经PD-1/L1治疗患者，都没有在AK104方案治疗的过程中发生药物相关的死亡。整体来说，与AK104治疗相关的严重不良事件，初治患者中发生率为23.8%，经治患者中为11.8%。而治疗期间的不良事件，仅在11.8%的经治患者中发生。

双化疗+免疫、双免疫+化疗、“双抗”+靶向，选哪种？

对于没有驱动基因突变的非小细胞肺癌来说，铂类双药化疗联合免疫检查点抑制剂是目前指南推荐最多的标准治疗方案。

比如特瑞普利单抗在CHOICE-01试验中的68.7%（肺鳞癌）和58.6%（非鳞癌），以及替雷利珠单抗在RATIONALE 304试验中的57.4%（非鳞癌），和信迪利单抗在ORIENT-12试验中的44.7%（肺鳞癌）等等。

但如果不想使用这么多的化疗药物，那患者的选择就非常局限了。

双免疫+化疗的方案（比如“O+Y”方案）的疗效比起双化疗稍差，如Checkmate 227试验当中，纳武单抗联合伊匹木单抗（“O+Y”）一线治疗转移性的非小细胞肺癌，整体缓解率36%，患者1年生存率63%，2年生存率40%，3年生存率33%。

但三种方案在不良事件方面的差异性非常大。信迪利单抗方案的3级或以上治疗相关不良事件发生率为86.6%，替雷利珠单抗方案的临床试验过程当中25.7%的患者停药，O+Y方案的3级或以上治疗相关不良事件发生率为33%，AK104方案则只有23.8%。

在三类方案各有优势的情况下，究竟给患者用哪一种方案，就必须要依靠临床医生的经验了。

二线免疫“双抗”的诞生，有怎样的意义？

对于驱动基因突变阴性的患者来说，一线的免疫治疗已经趋于常规，是一种比较好的选择。但一线耐药之后的选择，就相对比较困难了。

按照CSCO指南的推荐，患者在一线治疗耐药之后的二线选择仍然是免疫治疗药物。我们曾经遇到过很多一线曾经获益，但耐药后再换其它多种PD-1/L1抑制剂+双化疗的方案，病灶一直增大、疾病完全得不到控制的患者来寻找临床试验。

这部分患者的选择是非常局限的。前期我们作为临床试验招募平台，曾经向这部分患者推荐的是其它免疫药物的试验，当然也包括了一部分新兴的免疫“双抗”药物（挺少的）；后续部分试验证实了细胞疗法有可能使这部分患者获益，比如嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，或者肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）疗法+免疫检查点抑制剂的方案，患者们多了一些选择。

如今，AK104的方案也成为了这部分患者的新希望。

宫颈癌

01

缓解率：47.6% vs 11.9%~36.4%

在2020中国肿瘤免疫治疗会议上，研究者公开了AK104治疗经治的复发或转移性宫颈鳞癌患者，整体缓解率达到47.6%，显著超过了既往试验中，Balstilimab+Zalifrelimab的整体缓解率20.6%，O+Y组合（纳武单抗+伊匹木单抗）的整体缓解率23.1%~36.4%，以及PD-1抑制剂Balstilimab单药的11.9%，和派姆单抗单药的14.3%（PD-L1阳性患者）。

02

不良事件：12.9% vs 37.0%

在不良事件方面，AK104治疗患者的3级或以上不良事件发生率为12.9%，与其它PD-1抑制剂单药治疗相当，显著低于O+Y治疗的28.9%~37.0%。

肝癌

截至2021年2月1日，30例不可切除的晚期肝细胞癌患者接受了AK104的Ⅱ期试验。其中18例患者病灶可评估，整体临床缓解率为44.4%，疾病控制率为77.8%。

其它适应症

除了上面三个已经公开了试验数据的适应症以外，AK104正在进行临床试验的适应症还有很多，例如胃癌、黑色素瘤、食管癌、外周T细胞淋巴瘤以及实体瘤等等。

其中许多适应症（比如最重要的宫颈癌和胃癌等）的试验都在公开招募患者，有需要的患者可以联系无癌家园医学部（400-626-9916）或将病历资料及联系方式发送至招募中心邮箱（[e-mail]）进行申请。

多元、丰富的管线，为AK104带来了广阔的发展前景。我们非常期待这款药物，以及包括这款药物在内的整个“双抗”大类的药物的未来发展。

无癌家园网提醒：本文涉及的新药和技术处于临床研究阶段，细胞治疗技术目前尚无确切疗效。本文数据来源于发表的论文，真实可靠。患者参加临床试验应在医生的监管下，在医院正规使用。无癌家园网不建议患者自行使用本文涉及的新药新技术。

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